Всасывание цинка при приеме в составе различных витаминно-минеральных комплексов

Резюме

Цель исследования: Сравнительная оценка фармакокинетических параметров, характеризующих всасывание цинка при приеме в равной дозе в составе однотаблеточного витаминно-минерального комплекса и витаминно-минерального комплекса, произведенного с учетом известных взаимодействий.

Матеpиалы и методы: Количественное определение цинка проводили в соответствии с методическими рекомендациями «Методы контроля .Химические факторы. Определение содержания химических элементов в диагностируемых биосубстратах, препаратах и биологически активных добавках методом масс – спектрометрии с индуктивно связанной аргоновой плазмой.»29.06.2003 г. МУК 4.1.1483-03). Для определения концентрации цинка в плазме крови образцы отбирались согласно протоколу исследования, центрифугировались, плазма отбиралась, замораживалась и хранилась при температуре -35° С до проведения определения.

Результаты: Cmax цинка при приеме в составе Алфавита № 2 (19,9±1,4 мкмоль/л) превышает Cmax, полученную при приеме цинка в составе комплексного препарата №1 (18,2±1,1 мкмоль/л) и комплексного препарата №2 (16,5±1,2 мкмоль/л).

AUC при приеме цинка в составе Алфавит №2 статистически достоверно превышает AUC при приеме цинка в составе комплексного препарата №1. (соответственно 89,4±1,8 и 80,6±1,4 мкмоль/л*ч). AUC при приеме цинка в составе комплексного препарата №2 статистически достоверно превышает AUC при приеме цинка в составе комплексного препарата №1. (85,4±1,7и 80,6±1,4 мкмоль/л*ч)

Заключение: При применении витаминно-минерального комплекса, произведенного с учетом известных взаимодействий, в плазме крови пациентов определяются более высокие концентрации цинка. Расчет площади под кривой концентрация-время так же подтверждает, что учет негативных взаимодействий путем разделения элементов ухудшающих всасывание друг друга по разным таблеткам и соблюдение временного интервала между их приемом позволяют статистически значимо повысить всасывание цинка.

Ключевые слова: витаминно-минеральные комплексы; взаимодействие; всасывание, фармакокинетические параметры, цинк.

Введение

В организме человека содержится от 1,5 до 2,5 г цинка. Он представлен во всех органах, тканях, жидких средах и секретах организма. Около 90% цинка находится в скелетной мускулатуре и в костях. 95% связано с внутренними белками клеток и с белками клеточных мембран. В плазме представлено лишь 0,1% всего цинка, содержащегося в организме. Большая часть цинка крови (от 75% до 88%) содержится в красных кровяных клетках - в составе цинкового металлофермента – карбоновой ангидразы. В плазме, примерно, 18% цинка связано с альфа-2-макроглобулином, 80% - с альбумином и 2% с такими белками как трансферрин и церулоплазмин.

Особенно богаты цинком ткани панкреатической железы, семенников, печени. Ряд важных ферментов организма являются цинкзависимыми: инсулин, кортикотропин, соматотропин, гонадотропин.

Эффективность абсорбции цинка натощак варьирует от 40 до 90%. Фракционная абсорбция цинка с пищей снижена. Комплексы цинк-гистидин, цинк-метионин и цинк- цистеин абсорбируется эффективнее других известных форм цинксодержащих веществ.

Биодоступность потребляемого с пищей цинка зависит от его пищевого источника, а так же от других компонентов рациона, ингибирующих или активизирующих всасывание цинка. В связи с этим особую важность в качестве дополнительного источника цинка приобретают витаминно-минеральные комплексы.

Всасывание цинка происходит на протяжении всего тонкого кишечника. Большая часть цинка абсорбируется на уровне тощей кишки. Поглощение цинка щеточной каемкой происходит с помощью опосредованного механизма насыщения. Переносчики цинка выделены у животных. Попадая в энтероцит, цинк может быть использован в цинкзависимых процессах, может образовывать металлопротеины или проходить сквозь клетку. Транспорт цинка через серозную оболочку осуществляется переносчиками и является энергозависимым.

В литературе имеются данные по влиянию ряда микроэлементов на абсорбцию цинка: кальций, фосфаты, железо, магний - снижают всасывание цинка. (1, 2)

Есть данные показывающие, что при приеме в растворе, железо негативно влияет на количество всосавшегося цинка. При абсорбции из пищевых продуктов гемовое железо не изменяет всасывание цинка. Ряд авторов высказывают предположение, что присутствие органических соединений в пище снижает риск негативного взаимодействия между цинком и железом, содержащимися в пищевых продуктах. И, наоборот, при приеме цинка и железа в составе витаминно-минеральных комплексов риск возникновения нежелательного взаимодействия существенно возрастает. (3)

Одновременный прием железа и цинка сульфата, в растворе в молярном соотношении 1:1 и 1:2,5 приводит к статистически достоверному снижению величины площади под кривой концентрация - время для железа, тогда как при соотношении 2,41:1 этот эффект отсутствует. При приеме раствора содержащего цинк и железо в соотношении 5:1 абсорбция железа снизилась на 56%. Авторы придерживаются гипотезы о взаимодействии железа и цинка на уровне всасывания в желудочно-кишечном тракте. (4)

Solomons (1986 г.) (5) показал, что прием пищевых добавок, содержащих более 25 мг железа существенно снижает всасывание цинка из пищевых продуктов и рекомендовал в соответствии с этим принимать комплексы, содержащие железо между приемами пищи, тем самым, разделив железо и цинк на путях абсорбции в организме.

В 2006 году были опубликованы итоги многоцентрового исследования совместного и раздельного применения препаратов цинка и железа, в котором приняли участие около 2,5 тыс. детей. В результате было показано, что прием монодобавок железа не оказывает негативного влияния на концентрацию цинка в крови у детей. Однако прием монодобавок цинка может негативно влиять на статус железа. Совместный прием препаратов железа и цинка менее эффективен в предотвращении развития анемии, чем раздельный прием [8].

Другое исследование, проведенное в 2004 году с участием 650 детей, показало, что при приеме цинка значительно улучшается рост, железа — рост и психомоторное развитие, но в комбинации эти элементы не показывают значительного эффекта ни на рост, ни на развитие ребенка [9].

На сегодняшний день является доказанным подавление всасывания цинка железом. Данное взаимодействие - результат подобности ионных электронных конфигураций, вследствие чего эти микроэлементы конкурируют между собой за общие сайты абсорбции. Это необходимо учитывать при рациональном конструировании витаминно-минеральных комплексов, особенно, применяющихся для профилактики и лечения цинковой недостаточности.

Роль цинка в организме животных и человека была впервые подробно описана в 1930 году. Позднее было установлено, что умеренная цинковая недостаточность ассоциируется не только с карликовостью и низкорослостью, но так же с нарушением иммунитета, повышением уровня заболеваемости, а в ряде стран и со смертностью от инфекционных заболеваний. Цинк необходим для работы более 300 ферментов организма, он принимает участие в таких процессах как митоз; синтез ДНК и белка; экспрессия и активация генов. Это обуславливает исключительно важную роль, которую играет цинк в физиологические периоды фетального роста и гестации.

Даже пограничная цинковая недостаточность или нарушение цинкового метаболизма могут иметь значимые неблагоприятные последствия для здоровья. Группу риска составляют в первую очередь младенцы, дети, люди преклонного возраста и женщины в период беременности. При наличии факторов, ограничивающих биологическую доступность цинка даже при адекватном его поступлении в организм, его недостаточность может затрагивать и другие группы лиц.

К заболеваниям и состояниям, ассоциированным с развитием цинковой недостаточности, относятся алкоголизм, синдромы нарушения кишечного всасывания, энтеропатический акродерматит, невротическая анорексия, термические ожоги и парентеральное питание без добавления цинка. Применение цинксодержащих витаминно-минеральных комплексов может оказаться полезным в некоторых описанных выше случаях, в ряде состояний связанных с поражением иммунной системы, в период беременности, для предотвращения развития в некоторых случаях дефектов нервной трубки плода, диареи, олигоспермии, замедлении процессов заживления ран и при некоторых когнитивных патологиях.

В связи с этим актуальным является рациональное конструирование витаминно-минеральных комплексов, позволяющее максимально повысить биодоступность входящих в него компонентов.

В нашем исследовании проведено сравнение фармакокинетических параметров, характеризующих всасывание цинка при приеме здоровыми волонтерами в равной дозе в составе витаминно-минеральных комплексов, произведенных в виде однотаблеточных лекарственных форм и в виде комплекса для раздельного приема с учетом известных взаимодействий.

Характеристика добровольцев, принимавших участие в исследовании

Каждый доброволец, желавший участвовать в исследовании, был проинформирован об изучаемых витаминно-минеральных комплексах, цели и задачах исследования, возможных последствиях участия в исследовании. До начала проведения любых процедур исследования от каждого добровольца было получено письменное и датированное согласие на участие в исследовании. Согласие пациента подтверждалось подписью врача-исследователя, который информировал добровольца о предстоящем исследовании.

С целью отбора добровольцев для участия в клиническом исследовании был проведен скрининг 20 здоровых добровольцев (11 мужчин и 9 женщин). На скрининговом визите с выполнением всех предусмотренных методов исследования проводилась оценка соответствия добровольцев критериям включения и критериям исключения.

По результатам соответствия добровольцев критериям включения и критериям исключения 2 добровольца (№7 и 20) не были включены в исследование по причине высокого уровня трансаминаз по результатам биохимического анализа крови, выполненного на скрининге. Таким образом, в исследование включены 18 добровольцев (11 мужчин и 7 женщин в возрасте 33,1±1,3). Индекс массы тела включенных в исследование лиц находился в диапазоне 18,5-25 (кг/м2).

Здесь и в дальнейшем значения приводятся в формате Mean ± SE. Во время проведения исследования контролировалось отсутствие / наличие критериев досрочного прекращения участия в исследовании и досрочного прекращения исследования.

Материалы и методы исследования

Витаминно-минеральный комплекс Алфавит создан с учетом совместимости компонентов, состоит из трех таблеток. В каждой таблетке на основе имеющихся данных собраны компоненты, обладающие синергизмом действия и не нарушающие всасывание других компонентов. Компоненты, которые могут оказать негативное влияние на всасывание друг друга находятся в разных таблетках. Интервал между приемом таблеток обеспечивает отсутствие негативного взаимодействия на процессы всасывания. В исследовании волонтеры принимали таблетку Алфавит №2.

В состав витаминно-минерального комплекса Алфавит таблетка №2 входят следующие компоненты:

• Витамин А (ретинола ацетат) 0,5 мг
• Витамин Е (α-токоферол ацетат) 10 мг
• Витамин В2 (рибофлавин) 1.8 мг
• Витамин В6 (пиридоксинa гидрохлорид) 2 мг
• Никотинамид (никотинамид) 20 мг
• Витамин С (аскорбиновая кислота) 35 мг
• Магний (окись магния) 50 мг
• Цинк (окись цинка) 15 мг
• Марганец (сульфат марганца) 2 мг
• Селен (селенат натрия) 70 мкг
• Молибден 45 мг
• Иод (иодид калия) 150 мкг

В состав витаминно-минерального комплекса №1, который представлен одной таблеткой, входят компоненты:

• ретинол (в форме ацетата и бетакаротена) 5000 МЕ
• биотин 30 мкг
• колекальциферол 400 МЕ
• тиамин (в форме мононитрата) 1.5 мг
• цианокобаламин 6 мкг
• рибофлавин 1.7 мг
• пиридоксин (в форме гидрохлорида) 2 мг
• токоферол (в форме D,L-α-токоферола ацетата) 30 МЕ
• аскорбиновая кислота 60 мг
• никотинамид 20 мг
• пантотеновая кислота (в форме кальция пантотената) 10 мг
• фолиевая кислота 400 мкг
• фитоменадион 25 мк
• калий (в форме хлорида) 40 мг
• кальций (в форме дифосфата) 162 мг
• магний (в форме оксида) 100 мг
• фосфор (в форме кальция дифосфата) 125 мг
• железо (в форме фумарата) 18 мг
• медь (в форме оксида) 2 мг
• цинк (в форме оксида) 15 мг
• марганец (в форме сульфата) 2.5 мг
• йод (в форме калия йодида) 150 мкг
• молибден (в форме натрия молибдата) 25 мкг
• селен (в форме натрия селената) 25 мкг
• хром (в форме хлорида) 25 мкг
• никель (в форме сульфата) 5 мкг
• ванадий (в форме натрия метаванадата) 10 мкг
• олово (в форме хлорида) 10 мкг
• хлорид (в форме калия хлорида) 36.3 мг
• кремний (в форме натрия метасиликата) 10 мкг

В состав витаминно-минерального комплекса №2, который представлен одной таблеткой, входят компоненты:

• Витамин А (ретинола ацетат) 800 мкг
• Витамин D (холекальциферол) 5 мкг
• Витамин Е (α-токоферол ацетат) 10 мг
• Витамин В1 (тиамина нитрат) 1.4 мг
• Витамин В2 (рибофлавин) 1.6 мг
• Витамин В6 (пиридоксинa гидрохлорид) 2 мг
• Витамин B12 (цианокобаламин) 1 мкг
• Никотинамид (никотинамид) 18 мг
• Пантотеновая кислота (пантотенат кальция) 6 мг
• Фолиевая кислота (фолиевая кислота) 200 мк
• Витамин С (аскорбиновая кислота) 60 мг
• Магний (окись магния) 75 мг
• Железо (фумарат железа) 14 мг
• Цинк (окись цинка) 15 мг
• Медь (сульфат меди) 2 мг
• Марганец (сульфат марганца) 2.5 мг
• Хром (хлорид хрома) 50 мкг
• Селен (селенат натрия) 50 мкг
• Иод (иодид калия) 150 мкг

Включенные в исследование добровольцы в первый день исследования натощак в 8 часов утра однократно принимали Алфавит таблетка №2. Забор крови производился до приема витаминно-минерального комплекса (0), а так же через 1, 2, 3, 4 и 5 часов после приема препарата.

На десятый день исследования те же самые включенные в исследование добровольцы натощак в 8 часов утра принимали 1 таблетку витаминно-минерального комплекса №1. Забор крови производился до приема витаминно-минерального комплекса (0), а так же через 1, 2, 3, 4 и 5 часов после приема препарата.

На двадцатый день исследования те же самые включенные в исследование добровольцы натощак в 8 часов утра принимали 1 таблетку витаминно-минерального комплекса №2. Забор крови производился до приема витаминно-минерального комплекса (0), а так же через 1, 2, 3, 4 и 5 часов после приема препарата.

Таким образом, добровольцы каждый раз однократно принимали одну и ту же дозу цинка (15 мг) в составе различных витаминно-минеральных комплексов.

Образцы центрифугировались, плазма отбиралась, замораживалась и хранилась при температуре -35° С до проведения определения.

Схема организации фармакокинетического исследования представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Схема организации фармакокинетического исследования

Количественное определение цинка проводили в соответствии с методическими рекомендациями «Методы контроля.Химические факторы. Определение содержания химических элементов в диагностируемых биосубстратах, препаратах и биологически активных добавках методом масс – спектрометрии с индуктивно связанной аргоновой плазмой.»29.06.2003 г. МУК 4.1.1483-03)

Результаты

Величина значения максимальной концентрации цинка при приеме в составе Алфавита таблетка № 2 (19,9±1,4 мкмоль/л) превышает величину значения максимальной концентрации, полученной при приеме цинка в составе комплексного препарата №1 (16,5±1,2 мкмоль/л) и комплексного препарата №2 (18,2±1,1 мкмоль/л). При этом величина значения максимальной концентрации при приеме цинка в составе Алфавит таблетка №2 статистически значимо превышает величину значения максимальной концентрации при приеме в составе комплексного препарата №1 (t=1,93). Величина значения максимальной концентрации статистически достоверно превышает исходное эндогенное значение при приеме цинка в составе комплексов Алфавит таблетка №2 и комплексного препарата № 2. При приеме цинка в составе комплексного препарата №1 величина значения максимальной концентрации статистически значимо не превышает исходное эндогенное значение цинка, определенное в плазме крови перед приемом препарата.

Имеется так же статистически значимая тенденция к превышению величины определяемой концентрации, по сравнению с эндогенной, при приеме цинка в составе Алфавит таблетка №2 и в других точках фармакокинетической кривой: через 1 час и 3 часа после приема (t=2,0)

При приеме цинка в составе комплексного препарата №1 величина значения максимальной концентрации статистически значимо не отличается от исходной эндогенной ни в одной точке фармакокинетической кривой. (таблица 2)

Время достижения максимальной концентрации цинка у добровольцев как при приеме в виде препарата Алфавит таблетка №2, так и при приеме комплексных препаратов №1 и №2 составляет 2 часа.(рис.1)

Величина значения площади под кривой концентрация-время при приеме цинка в составе Алфавит таблетка №2 статистически достоверно превышает площадь под кривой концентрация - время при приеме цинка в составе комплексного препарата №1. (соответственно 89,4±1,8 и 80,6±1,4 мкмоль/л*ч). Величина значения площади под кривой концентрация - время при приеме цинка в составе комплексного препарата №2 статистически достоверно превышает площадь под кривой концентрация - время при приеме цинка в составе комплексного препарата №1. (85,4±1,7и 80,6±1,4 мкмоль/л*ч) (таблица 2, рис. 2)

Таблица 2.

Содержание цинка в плазме крови волонтеров при приеме в равной дозе в составе различных витаминно-минеральных комплексов (мкмоль/л)

№ п\п	Время забора	эндогенная конц. мкмоль/л	Алфавит №2 цинк 15 мг мкмоль/л	Комплексный препарат №1 мкмоль/л	Комплексный препарат №2 мкмоль/л
1.	8 час.	14,5±1.3	14.7± 1,3	15,1±1.4	14,9±1,2
2.	9 час.	15,1±1,4	18,1±1,2 #	16.1±1,1	16,9±1,4
3.	10 час.	14,9±1,6	19,9±1,3 *	16,5±1,2	18,2±1,1*
4.	11 час.	15,3±1,4	18,2± 1,3#	16,2±1,3	17,6±1,2
5.	12 час.	15,5±1,7	17,4±1,2	16,1±1,2	17,1±1,2
6.	13 час.	15,2±1.4	16,9± 1.4	16,2±1,3	16,3±1,3
			AUC 89,4±1,8	AUC 80,6±1,4	AUC 85,4±1,7

*статистически значимо по отношению к исходному эндогенному значению

# статистически значимо по отношению к эндогенному значению в той же временной точке

Обсуждение

Данные литературы и полученные нами результаты собственных исследований подтверждают, что относительно компонентов витаминно-минеральных комплексов имеют место все известные виды лекарственного взаимодействия: фармацевтическое взаимодействие – до введения в организм внутри самой лекарственной формы; фармакокинетическое – на различных стадиях фармакокинетики; фармакодинамическое – на этапе взаимодействия с рецепторами.

Наиболее часто в состав витамино - минеральных комплексов включают макроэлементы (кальций, магний, фосфор) и микроэлементы (железо, медь, йод, селен, хром, цинк и марганец). Взаимоотношения между этими элементами складываются не просто: часть из них конкурирует с другими на путях всасывания, некоторые находятся в антагонистических отношениях на уровне рецепторов (6) Для оценки реальной клинической значимости биологического синергизма и антагонизма необходимо учитывать, что «конкуренция за всасывание» обозначает, что один элемент, в высокой концентрации поступивший с пищей и водой, мешает абсорбироваться другому элементу (в меньшей концентрации). Кальций конкурирует за всасывание с железом, медью, магнием, свинцом; магний – с кальцием и свинцом; медь – с цинком, марганцем кальцием, кадмием. Фосфаты ухудшают всасывание кальция, магния, меди, свинца. Железо является антагонистом цинка, конкурирует за всасывание с кадмием, медью, свинцом, фосфатами, цинком. Кадмий конкурирует за всасывание практически со всеми макро– и микроэлементами, наиболее часто включающимися в комплексы, и является их антагонистом. Всасыванию кадмия препятствуют цинк, медь, селен, кальций. На уровне рецепторов взаимодействие этих элементов проявляется антагонизмом: избыток кадмия приводит к дефициту цинка, меди, селена, кальция (6, 7). На основании этих данных встает вопрос о целесообразности одновременного приема всех необходимых элементов в одной таблетке.

Полученные в ходе настоящего исследования результаты с одной стороны, и имеющиеся в литературе данные по взаимодействию компонентов, позволяют предположить, что снижение всасывания цинка при приеме в составе однотаблеточных витаминно-минеральных комплексов связано с взаимодействием цинка с железом и медью, а так же с конкуренцией при всасывании большого количества компонентов препарата.

Наименьшее количество всосавшегося цинка при приеме комплексного препарата №1 может быть объяснено наличием максимального количества компонентов в этом препарате и как следствием их высокой конкуренцией при всасывании, а так же наибольшим содержанием железа в данном комплексе.

Более полное всасывание цинка при приеме в составе комплексного препарата №2, по сравнению с комплексным препаратом №1 связано с меньшим количеством компонентов (соответственно 19 и 30), а так же меньшим содержанием железа (комплексный препарат №2-14 мг; комплексный препарат №1-18 мг).

Отсутствие в составе таблетки Алфавит таблетка №2 меди и железа обеспечивает более высокое всасывание цинка по сравнению с комплексным препаратом №2 и комплексным препаратом №1.

Появившаяся в последнее время в фармацевтической промышленности тенденция выпуска так называемых «линеек» витаминно-минеральных комплексов с одной стороны, и повышающаяся популярность у специалистов и пациентов витаминно-минеральных комплексов направленного действия, сочетающих компоненты синергичные друг-другу, с другой стороны, является практическим подтверждением целесообразности учета взаимодействий при разработке данного продукта.

В результате проведенного нами фармакокинетического исследования установлено, что при применении витаминно-минерального комплекса, произведенного с учетом известных взаимодействий, в плазме крови пациентов определяются более высокие концентрации цинка. Расчет площади под кривой концентрация-время так же подтверждает, что учет негативных взаимодействий путем разделения элементов, ухудшающих всасывание друг друга по разным таблеткам, и соблюдение временного интервала между их приемом позволяют статистически значимо повысить всасывание цинка. Это небольшое, казалось бы различие, может оказаться решающим при выборе витаминно-минерального комплекса для проведения направленной профилактики и/или лечения цинковой недостаточности.

Список литературы:

1. Ребров В. Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. с. 366, 631
2. Spencer H, Norris C, Williams D. Inhibitory effects of zinc on magnesium balance and magnesium absorption in man. J Am Coll Nutr . 1994;13:479-484.
3. Brittmaric Sandstrom Micronutrient interactions: effects on absorbtion and bioavailability British Journal of Nutrition (2005), 85, Suppl. 2., S 181-S185
4. Sandstrom B, Lonerdal B. Promoters and antagonists of zinc abaorption. In mils C.F. (ed). Zinc in human boilogy. Springer-Verlag(1989), New York, pp 57-78.)
5. Solomons NW (1986). J. Nutr. 116, 927-935. Competitive interactions of iron and zinc in the diet:Consequences for human nutrition.
6. Блинков И.Л., Стародубцев А.К., Сулейманов С.Ш., Ших Е.В. Микроэлементы: Краткая клиническая энциклопедия, Хабаровкс, 2004, С. 210
7. Wood R., Zheng J. Calcium supplementation reduces intestinal zinc absorption and balance in humans FASEB J (1995) 9:A283
8. Wieringa F.T. et.al. Combined iron and zinc supplementation in infants improved iron and zinc status, but interactions reduced efficacy in a multicountry trial in Southeast Asia //J. Nutr. – 2007. – Feb; 137(2). – Р. 466–471.
9. Lind T, Lonnerdal B, Stenlund H. et al. A community-based randomized controlled trial of iron and zinc supplementation in Indonesian infants: effects on growth and development. The American journal of clinical nutrition. 2004 Sep; 80(3):729-36.